Biologie des systèmes du cancer

Immune checkpoint inhibitors have shown promising results in some cancer types, but biomarkers to select patients that might respond to the treatment are still missing. Similarly, rationales for combining immune checkpoint inhibitors with conventional therapy or targeted agents are lacking. IMMUcan project aims at improving this situation.

The goal of IMMUcan is to understand, how the immune system and tumours interact, and the impact of therapeutic interventions

IMMUcan project (https://immucan.eu/) receives support from the European Union (grant 821558) within the Innovative Medicine Initiative 2 program and from the European Federation of Pharmaceutical Industries. IMMUcan was started in March 2019 and will end in August 2024.

The IMMUcan consortium is composed by 17 academic organisations from 8 European countries, 1 patient organisation, 1 SME and 9 pharmaceutical companies. IMMUcan is under the leadership of Merck and EORTC.

IMMUcan proposes an inclusive and integrated European immuno-oncology platform. IMMUcan will access high-quality human biological material (tissue, blood, stool and saliva) and clinical data from patients with colorectal, lung, head & neck, breast, gastric cancers and immune checkpoints inhibitors failures. We have assembled a strong consortium with ten expert clinical centers, access to large volumes of the required tumor types. IMMUcan will mobilize the majority of academic trials running or expected to start recruiting patients during the project period. A centralized workflow for samples, via a state-of-the-art biobank will increase reproducibility as all tissues will be processed and stored in a uniform way, following proofed SOPs. The project will perform in depth immunoprofiling with cutting edge technologies including CyTOFF, single cell RNA-seq, peptidogenomics or microbiome analysis. IMMUcan will analyze the data in order to understand the host/tumour interaction in the absence of treatment (naive population) and with treatment (patients in follow-up) to identify potential predictive biomarker for response to immunotherapy, or develop rationale for combination therapies. IMMUcan will provide an IT platform and legal/ethical contractual framework where participants from both academia and industry can pursue their own independent investigations utilizing the IMMUcan data and effectively testing and improving the functioning and relevance of the database. A sustainability plan will be developed to ensure the collection of follow-up data and the accessibility of the data platform. The use of the data generating throughout this project, for future research, will be supported.

The IMMUCan project workflow

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the first cause of cancer-related death in France. NSCLC is diagnosed at a metastatic stage in about 70% of patients.. In this situation chemotherapy combined with pembrolizumab is becoming the preferred option even in patients with a tumor with PD-L1 expression ≥50%. The survival of patients with metastatic NSCLC has been increasing with such strategies, but only for 45-50% of those patients a response can be demonstrated. Therapeutic decision is thus suboptimal, and there is a critical need for biomarkers for response prediction.

Our goal is to optimize our current standard-of-care of immunotherapy combined with chemotherapy in NSCLC through the integration of comprehensive, multimodal assessment of factors predicting the efficacy, including clinical data, pathological, radiological and metabolic imaging data, multi-omics profiling, and immunomonitoring. Our strategy will be based on machine learning techniques for extracting relevant features from each data modality : molecular, cellular and tissular level. Our assumption is that this multi-level approach will combine the advantages and information of each level in an optimal predictor.

Our objectives are then 1) to identify signatures predicting response and long-term survival to combination of immunotherapy (based on pembrolizumab as per current approval in France) plus chemotherapy; 2) to decipher biological pathways and mechanisms modulating immune responses, so as to develop prediction models of patient responses treatment.

Pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs) are rare neoplasms of the pancreas and have a mortality rate of 60%. Systemic therapies form the mainstay of treatment, but no molecular markers are currently established that predict an individual patient’s response to any given therapy. Different regimens are thus often administered sequentially until objective response is achieved, placing considerable burden on patients and diminishing therapeutic windows.

The clinical partners in this consortium have access to large clinically and molecularly well-defined cohorts of PanNET patients, including samples and data from the most comprehensive molecular analysis of PanNET tumors to date conducted within the International Cancer Genome Consortium (ICGC). Complementary to this, the participating computational biology groups contribute expertise and computational tools for statistical analysis of high-throughput biological data, integration of heterogeneous biological data, and network modeling. Creating unique synergies, this collaborative project will perform systems biology-based analyses of the PanNET data as well as additional publicly available data sets in order to i) identify novel marker signatures in PanNET samples predicting individual patient response to approved therapies; ii) develop new computational methods and construct models of regulatory networks in PanNET to identify novel opportunities for therapeutic intervention with substances used in treatment of other cancers; and iii) validate predictions derived from these analyses in in vitro and in vivo models of PanNET.

We expect this project to i) Implement precision biomarker models for a better therapeutic stratification of PanNET patients, ii) improve clinical decision making and medical treatment of PanNET patients, iii) improve our knowledge of fundamental biological mechanisms active in PanNET and iv) generate significant methodological advancements in the field of precision medicine and systems biology.

La modélisation de réseaux permet d'étudier les différents processus cellulaires et leur dysfonctionnement lors de maladies telles que le cancer. L'analyse de grands réseaux reste un défi. Notamment, peu d'études intégratives incluent des données de phosphoprotéomique, une source importante d'informations pour étudier les voies de signalisation, en raison des difficultés liées à l'analyse des données de phosphoprotéome. Dans le médulloblastome (MB), la tumeur cérébrale pédiatrique maligne la plus courante, nous avons pu mettre en évidence que des voies de signalisation importantes sont contrôlées au niveau post-transcriptionnel dans deux sous-groupes parmi les quatre idéntifiés. Ainsi, nous proposons ici une nouvelle stratégie d'intégration et de modélisation pour considérer avec précision les informations sur le phosphoprotéome et ses conséquences fonctionnelles potentielles. Deux principales approches informatiques seront explorées: (i) le modèle à blocs stochastiques (SBM) de réseaux multipartites et (ii) la simulation dynamique de réseaux multi-couches. Nous proposons d'utiliser des algorithmes SBM afin d'identifier des groupes de patients en fonction de leur connexion dans plusieurs réseaux moléculaires (protéomique, phosphoprotéomique et transcriptomique). Les résultats des analyses SBM seront interprétés comme des signatures pondérées par sous-groupe de MB. Basés sur ces premiers résultats, nous construirons des modèles mathématiques logiques spécifiques à chaque sous-groupe. Des simulations stochastiques seront effectuées sur ces modèles pour prédire les points d'intervention possibles. Les cibles prédites seront validées fonctionnellement et leur pertinence thérapeutique évaluée à la lumière des données cliniques. L'étude proposée vise non seulement à réaliser  d'importants progrès méthodologiques pour résoudre le problème de la réduction et de la modélisation des réseaux biologiques mais aussi à améliorer la prise en charge thérapeutique dans le MB.

Personalised medicine opens unexplored frontiers to treating diseases at the individual level combining clinical and omics information. However, the performance of the current simulation software is still insufficient to tackle medical problems such as tumour evolution and response to treatment at the single-cell level or patient-specific treatments. For this reason, this European centre of excellence pursues the following main objectives:

• To optimise key software for cell-level simulations to the new pre-exascale platforms to contribute to the European Personalised Medicine Roadmap.
• To integrate personalised medicine into the new European HPC/Exascale ecosystem, by offering access to HPC/Exascale-adapted and optimised software.
• To design and complete a comprehensive set of personalised medicine use cases to drive the development of cell-level simulations.
• To build the basis for its sustainability by coordinating personalised medicine and HPC communities and reaching out to industrial and academic end-users with use cases, training, expertise and best practices.

The centre will become the entry point to Exascale-ready cell-level simulation software, able to transform personal omics data into actionable mechanistic models of medical relevance, supporting developers and end-users with know-how and best practices. It will also connect simulation software developers with HPC, HTC and HPDA experts at the CoEs POP and HiDALGO, and work with other biomedical consortia such as ELIXIR and LifeTime, also connecting pre- exascale infrastructures hosted by supercomputing centres such as the BSC and CSC.

Further information: www.permedcoe.eu
 

La mort immunogénique est un processus cellulaire par lequel les cellules mourantes induisent le système immunitaire. Une série de réactions, depuis les premiers signaux de danger à l’activation de processus immunitaires, active un mécanisme de rétroaction positive où la réponse immunitaire anti-tumorale améliore grandement l’efficacité du traitement qui attaque les cellules tumorales qui ont été épargnées par la chimiothérapie. Pourtant, certains agents cytotoxiques communément utilisés ne sont pas capables d’activer certains aspects de la mort immunogénique. Pour approfondir la compréhension globale de ce processus, nous proposons une approche de biologie systémique incluant des analyses omiques et de la modélisation dynamique.

Le projet développera trois aspects : (1) la construction d’un modèle mathématique décrivant la dynamique intracellulaire de différents types cellulaires et leurs interactions (CD4+, CD8+, cellules dendritiques et cancéreuses) qui interviennent dans la mort immunogénique; (2) la validation expérimentale qui se fera d’abord sur un modèle murin du fibrosarcome dans le but de calibrer le modèle à des données réelles, puis sur des lignées cellulaires et des modèles murins du sein pour valider les prédictions du modèle ; et (3) le développement d’un outil de modélisation de dynamique de populations de cellules de différents types basé sur un formalisme Booléen et exécutant des simulations stochastiques à temps continu.

Le projet permettra de définir les perturbations qui amélioreront la mort immunogénique dans le cadre de thérapies anti-cancéreuses

Le cancer est la deuxième cause de décès dans l'UE. Plus de 150 000 personnes dans l'UE-28 meurent chaque année d'un cancer colorectal (plus de 10 % de tous les décès liés au cancer). Lorsque la maladie est à un stade avancé et que la chirurgie n'est pas possible, on a recours à une thérapie systémique. Il y a quelques décennies, la chimiothérapie était la seule option, avec une survie globale d'environ un an. Grâce à la chimiothérapie, aux thérapies ciblées et aux immunothérapies, la survie est aujourd'hui d'environ trois ans. Bien que les nouvelles thérapies ciblées offrent de grandes possibilités, le défi consiste à associer ces thérapies aux patients qui y répondront le mieux. La survie à cinq ans est encore bien inférieure à 20 %, ce qui indique clairement la nécessité d'améliorer les outils de stratification des patients et les thérapies personnalisées.

Notre approche de la médecine systémique utilise des modèles informatiques pour la conception de thérapies personnalisées. Les modèles informatiques booléens qui représentent les tumeurs de chaque patient seront utilisés pour prédire leur réponse aux traitements médicamenteux, et les prédictions in silico seront comparées aux données cliniques disponibles sur les patients atteints de cancer et aux réponses aux médicaments dans les cultures de sphéroïdes et d'organoïdes dérivées de patients. Les divergences entre les observations et les prédictions seront analysées pour comprendre pourquoi certains modèles échouent, et grâce à des expériences ciblées, nous améliorerons les modèles booléens qui représentent mieux les patients individuels. Notre plateforme de modélisation améliorée utilisera les données tumorales des patients à partir de matériel cultivé ex vivo, produira une liste restreinte de thérapies prometteuses qui seront ensuite testées sur le matériel cultivé ex vivo, afin de fournir au clinicien des suggestions de thérapie spécifiques au patient.

Nous évaluerons les aspects éthiques de la manière dont une plateforme d'aide à la décision basée sur un modèle peut affecter les médecins, les patients et notre modèle de soins de santé. Nous pensons que notre plateforme d'aide à la décision améliorera les diagnostics, les pronostics et la conception des thérapies pour les cancers à un stade avancé, améliorera le pronostic pour les cancers à un stade avancé et améliorera la stratification des patients pour les essais cliniques.

Cancer in children is rare but when it happens, clinically prescribed treatment options are not always as efficient as one would hope. Of those that are cured, a substantial proportion suffer long-term serious health consequences from the intensive treatments that are currently required. A major reason for cancer being so difficult to treat effectively is that cancer cells undergo many random changes, which means that each cancer has an essentially unique combination of molecular characteristics. To address this problem, it is important to develop ways of specifically tailoring treatment combinations for the molecular profile of each individual cancer, to maximize cures and to minimize short- and long-term treatment side-effects.

IPaediatricCure (https://ipc-project.eu/) is a project supported by EU Horizon-2020 funding program.

The goal of the iPC project is to collect, standardize and harmonize existing clinical knowledge and medical data and, with the help of artificial intelligence, create treatment models for patients. Armed with these treatment models, scientists will then test them on virtual patients to evaluate treatment efficacy and toxicity, thus improving both patient survival and their quality of life. To accomplish our goals, we have assembled an interdisciplinary team consisting of basic, translational, and clinical researchers—all amongst the leaders in their respective fields—and established strong relationships with European Centres of Excellence, patient organizations, and clinical trials focus on personalized medicine for our proposed case studies. In summary, iPC will address the critical need for personalized medicine for children with cancer, contribute to the digitalization of clinical workflows, and enable the Digital Single Market of the EU data infrastructure.