Chimie organométallique, hétérocycles et cibles biologiques (COHCB)

Consultez le rapport d'activité scientifique. (pdf 42Ko, mise à jour 10 février 2010)

Cette équipe a été créée en Novembre 2009 grâce à un financement ATIP de l'Institut National du Cancer (INCa) et du CNRS. Nos recherches ont pour but d'accéder à de nouveaux hétérocycles grâce à la chimie organométallique. Ensuite, l'étude des cibles biologiques et l'évaluation des propriétés anticancéreuses seront menées à bien par le biais de collaborations.
Nos recherches s'articulent en trois axes principaux :

Accès aux hétérocycles bioactifs par réactions de cycloisomérisation.

(Collaborations : A. Croisy, Institut Curie / Unité 759 INSERM ; S. Bouquillon, Université Reims Champage-Ardenne, UMR 6519 CNRS).

Nos premiers travaux (Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2783) ont permis d'accéder aux acridines, hétérocycles d'intérêt biologique (Belmont et al., Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2007, Expert Opin. Ther. Patents 2008), par création d'un cycle benzénique (benzannélation, Figure 1), grâce à une réaction de cycloisomérisation d'ène-ynes avec une catalyse aux sels de rhodium(I). Ensuite, nous avons cherché une méthode plus générale, et même si en premier lieu c'est le sel d'or cationique Au(PPh₃)SbF₆ qui s'est avéré le plus efficace pour cette transformation, ce sont finalement les sels d'argent comme AgSbF₆ (servant pour la métathèse d'anions du sel d'or) qui nous ont permis de développer une méthodologie originale de cycloisomérisation pour l'accès à des polyaromatiques de type naphtalène, acridine et quinoléine (Godet et al., Synlett 2008).

En partant du composé de départ commun et grâce à l'utilisation d'une amine comme la pyrrolidine, un intermédiaire énamine conduit à la réaction de cycloisomérisation sur la fonction alcyne (aminobenzannélation, Figure 1).

Fig. 1 

Ainsi, selon le composé de départ utilisé nous avons accès aux acridines (Belmont et al., Org. Lett. 2005) mais également aux hétérocycles d'intérêt biologique comme les quinoléines, carbazoles et dibenzofuranes (Tiano et al., J. Org. Chem. 2008).

Composés cytostatiques et antipaludiques : furoquinoléines et pyranoquinoléines. Réactions tandem de cycloisomérisation/acétalisation catalysée à l'argent ou à l'or.

Collaborations : A. Croisy, Institut Curie / Unité 759 INSERM ; A. Milet, Université Joseph Fourier Grenoble 1, UMR 5250 CNRS ; S. Picot, Université de Lyon -faculté de médecine Lyon-est, EA 4170; E. Derrington, Université de Lyon, UMR 5534CNRS).

Des dérivés de furoquinoléines et de pyranoquinoléines, proches structuralement d'alcaloïdes bioactifs, ont tout d'abord été formés par réaction tandem de cycloisomérisation par catalyse basique (Godet et al., Synlett 2005) et ensuite, avec un champ d'application plus vaste, par catalyse organométallique avec des sels d'or et un panel de sels d'argent (Michel et al., J. Mol. Struct.: heochem 2007, Godet et al., Chem. Eur. J. 2007). Selon le sel d'argent utilisé (Ag2O, AgOTf) une régiosélectivité 5-exo-dig versus 6-endo-dig de la cyclisation a pu être observée, conduisant ainsi respectivement aux furoquinoléines ou aux pyranoquinoléines (Figure 2).

Fig. 2 

En faisant varier la nature des groupements R nous avons accès soit à des composés cytostatiques soit à des composés présentant des propriétés antipaludiques.

Une nouvelle famille d'inhibiteurs de kinases via une réaction de Pauson-Khand.

(Collaborations : A. Croisy, Institut Curie / Unité 759 INSERM ; L. Meijer, CNRS et Université Pierre et Marie Curie, UMR 7150 Roscoff ; Sir P. Cohen, University of Dundee (UK) ; J. Endicott, University of Oxford (Royaume-Uni).

Nous avons synthétisé des composés de structure tétrahydrocyclopenta[c]acridinone en trois étapes à partir d'une quinoléine commerciale (Patin et al., Synthesis 2005). L'étape clé est une réaction de Pauson-Khand réalisée sur un ène-yne et qui a conduit à un composé actif en concentration submicromolaire sur les kinases cycline-dépendantes (Figure 3). (Belmont et al. FR 2926550 (A1), PCT Int. Appl. WO2009090623 (A1)).

Fig. 3 

Publications clés

2010

• P. Belmont
  Silver-Catalyzed Cycloisomerization Reactions. In: Silver Cation-Catalyzed Transformations in Organic Synthesis
  Ed. M. Harmata, Wiley, Ch. 5, édition en cours (ISBN: 978-0-470-46611-7)

2009

• P. O. Belmont, L. Meijer, P. Cohen, A. Patin, J. Bosson, P. G. Goekjian
  Dérivés de tétrahydrocyclopenta[c]acridines inhibiteurs de kinases et leurs applications biologiques
  FR 2926550 (A1), PCT Int. Appl. WO2009090623 (A1)
• P. Belmont, E. Parker
  Silver and Gold Catalysis for Cycloisomerization Reactions
  Eur. J. Org. Chem, 6075- 6089

2008

• M. Tiano, P. Belmont
  Rapid access to amino-substituted quinoline, (di)benzofuran and carbazole heterocycles through an aminobenzannulation reaction
  J. Org. Chem., 73, 4101-4109
• T. Godet, P. Belmont
  Silver(I) versus Gold(I) Catalysis in Benzannulation Reaction: a Versatile Access to
  Acridines
  Synlett, 2513-2517
• P. Belmont, I. Dorange
  Acridine/Acridone: A Simple Scaffold with a Wide Range of Application in Oncology
  Expert Opin. Ther. Patents, 18, 1211-1224

2007

• P. Belmont, J. Bosson, T. Godet, M. Tiano
  Acridine and Acridone Derivatives, Anticancer Properties and
  Synthetic Methods: Where Are We Now?
  Anti-Cancer Agents Med. Chem., 7, 139-169
• T. Godet, C. Vaxelaire, C. Michel, A. Milet, P. Belmont
  Silver versus Gold Catalysis in Tandem Reactions of Carbonyl Functions onto Alkynes: a Versatile Access to Furoquinoline and Pyranoquinoline Cores
  Chem. Eur. J., 13, 5632-5641
• C. Michel, T. Godet, M.-L. Dheu-Andries, P. Belmont, A. Milet
  Theoretical study of the cyclization of carbonyl groups on unactivated alkynyl-quinolines in the gas phase and in methanol solution
  J. Mol. Struct.: Theochem 2007, 811, 175-182

2005

• P. Belmont, T. Belhadj
  An Efficient and Simple Aminobenzannulation Reaction: Pyrrolidine as a Trigger for the Synthesis of 1-Amino-Acridines
  Org. Lett., 7, 1793-1795