Décisions épigénétiques et reproduction chez les mammifères

Mots clés : Épigénétique, méthylation de l’ADN, lignée germinale, développement de la souris, reproduction, pluripotence, empreinte génomique

Le processus de différenciation de la lignée germinale conduit à la production de gamètes matures, et porteurs d'une information génétique et épigénétique. Les gamètes ont la particularité unique d'être à la fois des cellules hautement spécialisées capables de réaliser la fécondation, tout en conservant une remarquable flexibilité ou pluripotence qui permettra à l'embryon issu de leur union de développer tous les tissus requis pour l'élaboration d'un individu. Ces cellules sont de plus garantes de l'hérédité et doivent protéger le matériel génétique pour assurer la pérennité de l'espèce.

Les mammifères sont dotés d'un mécanisme de programmation épigénétique de leurs gamètes centré sur la méthylation de l'ADN. Les profils de méthylation spécifiques des cellules germinales ont des effets directs sur l'identité gamétique, sur l'intégrité du génome, via la protection contre les éléments transposables, et sur les propriétés différentielles des gamètes mâles et femelles. Ils peuvent également influencer à plus long terme le développement de la descendance après fécondation.

Fig. 1 

Notre but est de comprendre comment les profils de méthylation de l'ADN sont déterminés et comment ils donnent aux gamètes la capacité de promouvoir le développement complet d'un individu et de transmettre fidèlement le matériel héréditaire. Pour ce faire, nous associons des approches génétiques, de biologie cellulaire et de biochimie à des stratégies génomiques à grande- échelle, appliquées à des modèles murins déficients pour la méthylation de l'ADN et d'autres modifications épigénétiques. En vue d'une application chez l'humain, nous travaillons également en collaboration avec des centres de fertilité.

Notre travail peut être subdivisé en trois thématiques relatives à la programmation épigénétique de la lignée germinale et à son influence sur la reproduction des mammifères. Une première décision épigénétique essentielle prise par les gamètes consiste à marquer et immobiliser les parasites génétiques ou transposons qui peuplent notre génome. Nos souris mutantes sont défaillantes pour ce processus et présentent une réanimation de ces éléments qui se multiplient et lacèrent le génome, et compromettent en conséquence la fertilité. Nous nous attelons à identifier les mécanismes de protection que les gamètes ont développé contre ces éléments et quelles sont les causes de la stérilité qui résulte de leur réactivation.

Fig. 2 

Une autre décision importante consiste à méthyler différentiellement certains gènes dans les gamètes mâles et femelles. Ce phénomène, appelé empreinte parentale, donne une identité spécifique aux spermatozoïdes et aux ovocytes et empêche la reproduction monoparentale chez les mammifères. Nous tentons ainsi d'identifier de manière systématique de nouveaux gènes soumis à empreinte. Nous recherchons également des gènes dont la programmation par méthylation dans l'ovocyte s'avère cruciale pour leur activation dans l'embryon juste après la fécondation. Enfin, pour souligner le caractère unique de la lignée germinale, nous comparons les mécanismes qui sont à l'origine de l'acquisition de la méthylation de l'ADN au cours de la gamétogenèse et au cours de l'embryogenèse précoce, deux périodes soumises à d'intensives modifications épigénétiques.

Fig. 3 

Le profil épigénétique d'une cellule est indissociable de son identité et de ses potentialités. Notre projet cerné sur la programmation épigénétique des gamètes a des répercutions immédiates pour nos connaissances fondamentales en reproduction et en développement chez les mammifères. Des retombées sont naturellement attendues pour un large spectre de pathologies humaines, liées en particulier à des problèmes d'infertilité mais aussi au développement de cancers, qui impliquent communément des décisions épigénétiques aberrantes.

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