Altérations métaboliques et thérapie

Cette équipe est rattachée à la recherche de transfert.

L'objectif de notre équipe est l'étude des marqueurs de progression tumorale, de réponse aux traitements et le ciblage thérapeutique, gràce à des modèles expérimentaux de cancers humains établis au laboratoire et validés.

 

1 - Cancers de prostate, échappement hormonal, approche thérapeutique.

Un modèle transplantable PAC120 de cancer humain de prostate a été obtenu et a permis d'étudier les altérations cytogénétiques des tumeurs avant et après échappement hormonal. Le gain du 14q24-ter est commun aux différents variants hormono-indépendants, suggérant le rôle critique de gènes portés par cette région du chromosome (HSP90, récepteurs β des oestrogènes, AKT). Les variants hormono-indépendants présentent des différenciations histologiques distinctes, neuro-endocrine ou mucineuse. L'expression de MUC1 est constante dominée par MUC2 dans les variants hormono-indépendants. Dans ce modèle, l'échappement hormonal est associé avec une augmentation de l'expression de gènes de HER2, AKT, et MAPKinase et une diminution de l'expression du récepteurs des androgènes et de PSA. Des essais de chimiosensibilité ont montré l'efficacité du taxotère, notamment sur les variants hormono-indépendants. La réponse au taxotère est inversement corrélée à l'expression du CYP3A4 et associée avec une augmentation de l'expression de HER2. La combinaision de l'inhibieur de HER2, l'herceptin, avec le taxotère montre une synergie d'effets antitumoraux.

 

2 - Cancers bronchiques

Une série de xénogreffes de cancers bronchiques dits non-à petites cellules (NSCLC) a été obtenue et validée pour leur réponse aux traitements standards et à de nouveaux médicaments. La supériorité du taxotère sur les traitements standards a été montrée. L'Iressa, un inhibiteur de HER1 a montré une efficacité en combinaison avec la chimiothérapie. Les bases biologiques de la sensibilité des NSCLC à cet agent sont en cours d ‘étude, montrant une absence de corrélation avec le niveau d'expression de la cible de l'Iressa, HER1, récepteur de l'EGF. Par contre, la sensibilité de l'Iressa est liée à des différences d'expression de la voie des MAPKinases..
L'expression fréquente de l'oncogène c-kit dans les cancers bronchiques à petites cellules (SCLC) a suggèré l'efficacité d'un inhibiteur spécifique, le Gleevec seul ou avec une chimiothérapie. Nous montrons que le Gleevec inhibe la croissance des tumeurs, mais augmente la toxicité de la chimiothérapie.

 

3 - Etablissement d'un modèle expérimental pour l'étude de cancers du sein

Des fragments de tumeur issus de 190 interventions chirurgicales ont permis d'obtenir 24 modèles de xénogreffes différant par l'expression de récepteurs hormonaux et de HER2. Ces modèles de xénogreffes sont étudiés pour leur réponse aux chimiothérapie et hormonothérapie pour rechercher des voies d'amélioration des combinaisons thérapeutiques, et en analyser les paramètres moléculaires. La perte d'hormono-dépendance est reproduite et les mécanismes en seront étudiés. Des modèles de tumeur surexprimant HER2 ont été obtenus et sont utilisés pour tester de nouveaux inhibiteurs de voies de signalisation, synthétisés par C.Garbay (Fac de Pharmacie).

 

4 - Signature métastatique dans les cancers du côlon

L'implantation de xénogreffes isogéniques de plusieurs cancers du côlon en situation orthotopique chez les souris nude a permis de définir une signature métastatique portant sur 5 gènes sur 96 considérés comme impliqués dans la métastase. Ce travail réalisé en collaboration avec S Robine (UMR144, IC) corrobore une étude menée en parallèle avec l'Institut Gustave Roussy (D Bellet, M Pocard) recherchant la signature moléculaire liée aux métastases dans les tumeurs primitives et les métastases synchrones de cancers coliques, de patients opérés à l'IGR. Les premiers résultats conduisent à la même conclusion d'une signature métastatique dans les tumeurs primitives.

 

5 - Chimiosensibilité des oligodendrogliomes et glioblastomes

Ces tumeurs répondent très différemment à la chimiothérapie, les bases moléculaires de cette différence ont été recherchées. Nous trouvons que la relation entre altérations de gènes (LOH, mutations de PTEN) et chimiosensibilité n'est pas directe. Leur sensibilité est liée à l'expression de gènes dont les produits sont notamment impliqués dans la réparation de l'ADN (méthyltransférase).

 

6 - D'autres modèles...

Ont été obtenus, pour répondre aux questions posées par les cliniciens ou chercheurs : établissement de xénogreffes de liposarcome (A Aurias), rétinoblastome (F Doz, recherche d'une nouvelle approche thérapeutique par photodynamie), lymphome (D Decaudin, analyse de l'efficacité de nouveaux anticorps), tumeurs radio-induites (marqueurs moléculaires, avec B Malfoy).

Dernière mise à jour : mars 2007

Dernières publications

2004

• OUDARD S., MICCOLI L., BEURDELEY-THOMAS A., DUTRILLAUX B., POUPON M.F.
  Homophilic anchorage of brain-hexokinase to mitochondria-porins revealed by specific-peptide antibody cross recognition
  Bull. Cancer, 91(6), E184-200
• VOGT N., LEFEVRE S.H., APIOU F., DUTRILLAUX A.M., COR A., LEURAUD P., POUPON M.F., DUTRILLAUX B., DEBATISSE M., MALFOY B.
  Molecular structure of double-minute chromosomes bearing amplified copies of the epidermal growth factor receptor gene in gliomas
  PNAS, 101, 31, 11368-11373
• LEGRIER M.E., DE PINIEUX G., BOYE K., ARVELO F., JUDDE J.G., FONTAINE J.J., BARA J., POUPON M.F.
  Mucinous differentiation features associated with hormonal escape in a human prostate cancer xenograft
  Brit. J. Cancer, 90, 720-727

2003

• Oudard S., Carpentier A., Banu E., Fauchon F., Celerier D., Poupon M.F., Dutrillaux B., Andrieu J.M., Delattre J.Y.
  Phase II study of lonidamine and diazepam in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme
  J. Neurooncol, 63, 81-86
• Oudard S., Legrier M.E., Boye K., Bras-Goncalves R., De Pinieux G., De Cremoux P., Poupon M.F.
  Activity of docetaxel with or without estramustine phosphate versus mitoxantrone in androgen dependent and independent human prostate cancer xenografts
  Journal of Urology, 169, 1729-1734
• Legrier M.E., De Pinieux G., Poirson-Bichat F., Apiou F., Dutrillaux A.M., Boye K., Sihassen A., Lidereau R., Bara J., Arvelo F., Dutrillaux B., Poupon M.F.
  Un nouveau modèle de cancer humain de prostate, PAC120. A new model of human prostate cancer, the PAC120 xenograft
  Pathologie Biologie, 51, 1-4
• Dridi W., Fetni R., Lavoie J., Poupon M.F., Drouin R.
  The dominant-negative effect of p53 mutants and p21 induction in tetraploid G1 arrest depends on the type of p53 mutation and the stimulus
  Cancer Genet. Cytogenet., 143, 39-49

2002

• Formigli L, Zecchi Orlandini S, Capaccioli S, et al:
  Energy-dependent types of cell death in mcf-7 breast cancer cell tumors implanted into nude mice.
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2001

• Lansiaux A., Bras-Goncalves R.A., Rosty C., Laurent-Puig P., Poupon M.F., Bailly C.
  Topoisomerase I-DNA covalent complexes in human colorectal cancer xenografts with different p53 and microsatellite instability status : relation with their sensitivity to CTP-11.
  Anticancer Research, 21:471-476.
• Pocard M, Debruyne P, Bras-Goncalves R, et al:
  Single alteration of p53 or E-cadherin genes can alter the surgical resection benefit in an experimental model of colon cancer.
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