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Article paru dans le trim. n°69 mars 2007
Sommaire du n°69 - Sélection d'articles du n°69
L'angiogénèse, une cible anti-cancer qui fait ses preuves
Forts de premières applications très prometteuses, la recherche sur l'angiogénèse mobilise chercheurs et médecins à l'Institut Curie comme ceux de l'Unité «Génétique et biologie des cancers» (Inserm/Institut Curie).
L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse », est inhérente au développement de l'embryon. À l'âge adulte, l'arbre vasculaire ainsi formé se stabilise. Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge…
Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer au-delà du millimètre cube, de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux. C'est en 1971 qu'un biologiste américain, le Dr Judah Folkman, formula le concept alors novateur de médicaments « anti-angiogéniques ». Il émit l'hypothèse qu'en entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affamerait la tumeur et on empêcherait les cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases) dans d'autres organes. Son article, publié dans le très réputé New England Journal of Medicine, ouvrit un boulevard à la recherche de stratégies contre la néo-angiogénèse tumorale.
Mais les premiers médicaments testés - angiostatine, endostatine, interférons, inhibiteurs de matrice métalloprotéinases… - furent décevants. Cependant, ces échecs permirent de comprendre le « switch » angiogénique. On nomme ainsi la conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui communiquent de façon nouvelle avec leur environnement (lire encadré). En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et régulent le flux sanguin. Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli : manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH, inflammation, stress oxydatif (lire encadré). Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines (voir « Décryptage »). Un réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier. La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la délivrance des médicaments. Paradoxalement en revanche, les médicaments anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.
Activées par des facteurs angiogéniques, certaines cellules des vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales (cellules vertes au noyau rose sur l'image) s'étirent, facilitant ainsi leur migration vers la tumeur.
La quête de facteurs responsables de cette conversion angiogénique culmina en 1989 avec la découverte, par l'Italien Napoleone Ferrara et le Français Jean Plouët à l'université de San Francisco (États-Unis), du principal fauteur de trouble, le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Ce facteur de croissance est composé de protéines produites et sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de stress. Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire. Plusieurs approches moléculaires sont donc poursuivies pour juguler l'action du VEGF. « Il y a les mammouths, qui traquent leur cible à l'extérieur de la cellule, et les renards, plus rusés, qui entrent dans la cellule », résume le Dr Jean-Pierre Armand, oncologue à l'Institut Gustave-Roussy (Villejuif, Essonne).
Les « mammouths », qui traquent donc leur cible à l'extérieur, sont principalement les anticorps monoclonaux ou Mab1. Dans l'anti-angiogénèse, leur vedette est le bevacizumab (Avastin® des laboratoires Roche). Injecté au patient, il neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. Il est aujourd'hui en essais cliniques contre les cancers du rein métastatiques, du poumon et du sein (lire interview). Mais on observe qu'il accroît le risque d'hypertension et d'hémorragie. « Son activité n'est pas anodine. Les patients traités à l'hôpital doivent être sous étroite surveillance cardiovasculaire », prévient le Pr Pierre Corvol, médecin à l'hôpital européen Georges-Pompidou (Paris), et professeur au Collège de France. Espoir, donc, mais aussi prudence.
D'autres molécules ciblant le VEGF sont à l'étude. Citons un faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF trap » (Aventis), un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2 (Celltech), enfin un fragment d'anticorps, le Lucentis (Novartis), version raccourcie du bevacizumab, qui peut être injecté dans l'œil.
Les « renards », qui entrent dans la cellule grâce à leur petite taille, sont également un grand succès clinique de la lutte anti-angiogénique. Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le sunitinib (Pfizer) et le sorafenib (Bayer-Onyx). « Aucune gamme de molécules n'avait suscité un tel espoir dans ce cancer depuis plus de dix ans ! », note le Pr Arnaud Méjean, urologue à l'hôpital Necker (Paris).
Ces « simples » comprimés, ou gélules, présentent en effet des résultats thérapeutiques encourageants et leur forme orale améliore la qualité de vie des patients, même si, là encore, les bénéfices sont quelque peu entachés d'effets secondaires comme l'hypertension, la fatigue ou des problèmes de peau.
De plus, en janvier 2007, le sunitinib a reçu le feu vert de la Commission européenne pour étendre son utilisation aux traitements de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique. Cette autorisation s'appuie sur les résultats de l'étude clinique présentée en juin dernier à l'occasion d'un des plus importants congrès internationaux pour les oncologues médicaux. Menée avec 750 malades, elle comparait le traitement standard d'immunothérapie à ce nouveau traitement anti-angiogénique. L'étude a démontré la supériorité de sunitinib en termes d'efficacité avec un meilleur taux de réponse et une augmentation de la durée de survie sans progression tumorale. Le sunitinib est également prescrit depuis quelques mois en seconde ligne contre un cancer rare des tissus mous : les tumeurs stromales gastro-intestinales (ou Gist) métastatiques. Dans le même temps, la célèbre revue britannique scientifique et médicale, le New England Journal of Medicine, publiait les résultats de l'étude clinique tant attendue sur le sorafenib. L'étude Target (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial pour Évaluation globale des approches thérapeutiques dans le cancer du rein) menée avec 900 patients atteints de cancer du rein avancé - la plus vaste jamais conduite dans ce type de cancer - a annoncé le doublement de la survie sans progression de la tumeur chez ces patients traités avec sorafenib.
L'efficacité de ces deux molécules est due au fait que non seulement, elle peuvent pénétrer dans plusieurs types de cellules, mais en plus elles bloquent plusieurs serrures : les récepteurs 1 et 2 du VEGF, celui du PDGF2, et, pour le sunitinib, le c-kit, exprimé dans les cellules cancéreuses de ces tumeurs gastrointestinales. Encore en essais cliniques, le pazopanib (GSK) bloque les trois récepteurs du VEGF ; le vandetanib (AstraZeneca) agit en plus sur le récepteur de l'EGF3, tandis que la molécule expérimentale BIBF 1120 (Boehringer Ingelsheim) vise les récepteurs du VEGF, du PDGF et du FGF4, synthétisés par les cellules des vaisseaux matures, etc.
« Après avoir recherché des armes très spécifiques dites “clean”, on préfère aujourd'hui les molécules multicibles, dites “dirty”. Pour des raisons simples : la cellule est comme un réseau de métro, avec ses stations, ses lignes, ses correspondances. Une seule station fermée [médicaments dits clean, N.D.L.R.] est facile à contourner. Mais si vous bloquez plusieurs stations [drogues dirty], c'est tout le réseau qui est paralysé… », résume Jean-Pierre Armand. Complémentaires des -mab, les -nib multicibles marquent aussi le retour de la synthèse chimique dans la pharmacologie. « Tout compte fait, elle n'est pas plus chère, ni plus lente à sortir de nouveaux médicaments que les biotechnologies », souligne le biochimiste Claude Monneret, qui a coordonné à l'Institut Curie le Programme incitatif et coopératif «Angiogénèse ». Financé à hauteur de 153 000 euros par an de 2001 à 2004, soit plus de 600 000 euros, ce programme a exploré la néo-angiogénèse, comme cible thérapeutique et comme outil de pronostic (lire encadré « Grâce à vous »). « L'enjeu aujourd'hui est de mesurer quantitativement l'efficacité de thérapeutiques ciblées. Parmi les méthodes d'imagerie, l'IRM fonctionnelle donne accès à des paramètres décrivant la vascularisation des tumeurs comme le volume sanguin et la perméabilité capillaire. Un des objectifs est de les utiliser en routine de façon fiable et reproductible », estime le Dr Vincent Servois, cancérologue dans le Département d'imagerie médicale à l'Institut Curie. L'IRM fonctionnelle a déjà permis de vérifier l'effet anti-angiogénique de la combrétastatine A4. Cette molécule s'attaque aux microtubules indispensables à la division cellulaire, les empêchant de se former. On a découvert que les cellules endothéliales sont très sensibles aux agents anti-microtubules (vincaalcaloïdes, taxanes) surtout à des doses faibles et répétées.
La recherche a encore du pain sur la planche. En France, une des équipes de l'Institut Curie étudie la lactadhérine, présente en grande quantité dans certaines tumeurs, et apparemment nécessaire à l'action du VEGF. Une autre a testé l'efficacité antiangiogénique d'une molécule de « guidage » des vaisseaux, la nétrin 4.
En décembre 2005, la revue scientifique anglaise Nature, qui consacrait son numéro à l'angiogénèse, dénombrait plus de 300 inhibiteurs, dont 80 en cours d'essais cliniques. Environ 4 milliards de dollars étaient alors investis dans la recherche thérapeutique mondiale sur l'angiogénèse et l'anti-angiogénèse !
Pour en savoir plus :
Que sait-on du cancer ? Maryse Delehedde.
Coll. Bulles de sciences - Éd. EDP Sciences.
Cette synthèse, d'un niveau accessible au grand public, fait le point sur les connaissances, les traitements standards et les stratégies thérapeutiques en cours de développement.
- 1. Monoclonal AntiBody, en anglais. Anticorps monclonal.
- 2. PDGF: Platelet-Derived Growth Factor, facteur de croissance dérivé des plaquettes.
- 3. EGF: Epithelial Growth Factor, facteur de croissance épithéliale.
- 4. FGF: Fibroblast Growth Factor, facteur de croissance des fibroblastes.
Décryptage angiogénèse
Comprendre «l'alimentation» de la tumeur pour lui couper les vivres
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La croissance du cancer et l'apparition de métastases sont étroitement liées à la vascularisation de la tumeur primitive. La compréhension des mécanismes de formation des nouveaux vaisseaux permet de développer des stratégies anticancéreuses qui la prennent pour cible.
- La néo-angiogénèse est la formation de nouveaux vaisseaux capillaires par migration et prolifération de cellules endothéliales issues des vaisseaux préexistants. Lorsque le volume d'une tumeur dépasse le seuil critique de quelques millimètres cubes, le manque d'oxygène et de nutriments dans les cellules du centre rompt un équilibre.
- Les cellules tumorales sécrètent alors des facteurs qui enclenchent la néo-angiogénèse. Certains, comme le facteur de croissance vasculaire VEGF, activent les cellules endothéliales jusqu'ici au repos ; d'autres, comme les enzymes spécifiques MMP, dégradent la matrice dans laquelle baignent les cellules, facilitant la progression des nouveaux capillaires.
- Ces cellules endothéliales formant les nouveaux capillaires apportent oxygène et nutriments aux cellules de la tumeur qui se développe.
- Les néoréseaux veineux et lymphatique évacuent les déchets, mais aussi les cellules cancéreuses qui peuvent former ailleurs des métastases.
À la différence des vaisseaux normaux, les nouveaux capillaires tumoraux sont désorganisés, dilatés et perméables ; les péricytes, qui stabilisent les vaisseaux matures, sont moins nombreux.
Les stratégies anti-angiogéniques consistent à neutraliser le VEGF avant qu'il n'atteigne ses récepteurs à la surface des cellules endothéliales. Pour être actif, le VEGF doit se lier à ses récepteurs; il déclenche alors une cascade de signaux qui aboutit à l'angiogénèse. Une autre manière de contrer son action est donc de faire pénétrer dans la cellule endothéliale des leurres qui bloquent cette cascade de signaux.
L'IRM fonctionnelle, une fenêtre directe sur l'angiogénèse
L'IRM pourrait être un outil de suivi et d'appréciation de l'efficacité des traitements visant à priver la tumeur de sa vascularisation. Au vu des résultats, chercheurs et médecins, de par le monde, étudient cette hypothèse.
Les donateurs de l'Institut Curie ont permis de financer à 100% un programme exceptionnel sur l'angiogénèse tumorale. De 2001 à 2004, 612000 euros ont été investis dans ces recherches prometteuses, unissant chercheurs et cancérologues. Et les résultats furent au rendez-vous avec notamment le développement d'un outil d'imagerie pour mesurer l'impact des candidats-médicaments asphyxiant la tumeur, par l'équipe d'Andréas Volk1. Alors que la classique IRM (imagerie par résonance magnétique) donne essentiellement des informations sur la forme de la tumeur, mais aucune sur son contenu, l'IRM dite fonctionnelle est plus instructive. Elle permet en effet d'explorer d'autres facteurs de dangerosité de la tumeur comme le volume et la perméabilité des vaisseaux. Par un habile montage expérimental, ces chercheurs ont réussi à visualiser et distinguer des vaisseaux selon leur oxygénation. La faible oxygénation des vaisseaux de la tumeur se traduit par une image plus claire en IRM. Ces zones bleues claires, reflétant une angiogénèse intense, peuvent être représentées en trois dimensions (photo ci-contre). La visualisation de la rétraction des vaisseaux sous l'effet d'un médicament permet d'apprécier l'effet anti-vasculaire de ce dernier. Un test préclinique avec la combrétastatine A-4-phosphate utilisant cette approche a montré la rapidité de cet effet. Ces mêmes chercheurs ont également mis en évidence comment repérer avec l'IRM la grande perméabilité des vaisseaux, caractéristique des capillaires nouvellement formés.
1. «Spectroscopie et Imagerie par RMN biomédicale expérimentale», Unité «Imagerie intégrative» Inserm/Institut Curie.
L'IRM fonctionnelle peut désormais permettre de suivre l'évolution des régions vascularisées (ici en bleu) de la tumeur. Après un traitement à base de combrétastatine visant à détruire les vaisseaux, l'IRM montre que ces zones bleues régressent. Ainsi visualisé, l'effet du traitement anti-vasculaire peut être rapidement apprécié. C'est ce qu'ont montré des chercheurs de l'Institut Curie, en 2006, sur un modèle de tumeur.
À la source de l'angiogénèse
Chez la souris, l'adénocarcinome mammaire (photo)- équivalent à un cancer du sein- est provoqué par la mutation d'un gène, le gène Ras. «Attirés» par des facteurs angiogéniques, des vaisseaux sanguins viennent irriguer la tumeur et participent directement à la croissance tumorale. Le métabolisme effréné des cellules tumorales produit des molécules oxydantes toxiques. À l'Institut Curie, des biologistes ont mis en évidence que les oxydants stimulent fortement la quantité de vaisseaux sanguins et leur taille (photo médaillon). Ainsi, plus le stress oxydant est fort, plus l'angiogénèse est stimulée et la croissance tumorale favorisée.
Dès que la taille d'une tumeur dépasse quelques millimètres cubes, la pression en oxygène diminue en son centre. Les cellules soumises à ces conditions déclenchent le signal de l'angiogénèse. Le donneur d'ordre est le HIF (Hypoxia Inducible Factor), une molécule identifiée en 1995. En conditions normales, HIF est absent car aussitôt fabriqué, il est détruit. Mais le manque d'oxygène, ou hypoxie, inhibe les enzymes responsables de cette dégradation. D'où l'accumulation de HIF qui active une vingtaine de gènes pro-angiogéniques, dont celui du VEGF (voir article).
Cependant, il arrive que HIF s'accumule et stimule l'angiogénèse dans des tumeurs bien oxygénées. Directeur de recherche, Fatima Mechta-Grigoriou, qui dirige une équipe de recherche labellisée Inserm Avenir à l'Institut Curie, vient d'élucider ce paradoxe. Le moteur de l'angiogénèse, est dans ce cas, la présence de molécules oxydantes toxiques formées par le métabolisme excessif des cellules cancéreuses. Ce «stress oxydatif» chronique inhibe lui aussi les enzymes responsables de la dégradation de HIF, et le Dr Mechta-Grigoriou a même démasqué l'agent inhibiteur: l'élément fer sous sa forme oxydée (fer ferrique). Aux mêmes causes, les mêmes effets: l'accumulation de HIF stimule l'angiogénèse.
Pour avoir notamment mis en évidence le rôle pro-angiogénique du stress oxydatif, le Dr Mechta-Grigoriou a reçu le prix Olga Sain 2005 du Comité de Paris de la Ligue contre le cancer, et le prix de Cancérologie 2006 de la Fondation Simone et Cino Del Duca.
Dernière mise à jour : 15 mai 2007
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